3月21日晚間，恒瑞醫(yī)藥(600276)發(fā)布公告，近日，公司收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）。回復(fù)信中，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場地檢查需進一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說明具體原因。

完整回復(fù)信是業(yè)內(nèi)通常所說的CRL，F(xiàn)DA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風(fēng)險，如果申請人能在規(guī)定時間內(nèi)完成更改，CRL實際上并不影響最終批準。之前國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)闖關(guān)FDA，也曾得到過CRL,但最終也獲得了批準。

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥第一次收到該上市申請的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導(dǎo)致無法全部完成該項目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測計劃(BIMO)臨床檢查，該申請無法在規(guī)定審查時間內(nèi)得到批準。同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥上市申請并獲受理。

對于此次再次收到完整回復(fù)信，恒瑞醫(yī)藥表示，相關(guān)生產(chǎn)場地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規(guī)定時間內(nèi)已對相關(guān)問題進行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。

業(yè)內(nèi)人士認為，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥此次再次延期在美上市，對全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。

據(jù)了解，此次上市申請是基于一項國際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結(jié)果，基于該研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監(jiān)局（NMPA)批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數(shù)據(jù)的治療方案。 

2023年7月，該研究期中數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊。2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會報告了繼續(xù)隨訪16個月后的最終分析（FA）的更新數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達到23.8個月，患者生存獲益再創(chuàng)新高。

目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已獲國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》（證據(jù)等級1，推薦A）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南2024》（1A類證據(jù)，I級推薦）推薦用于晚期肝細胞癌人群的一線治療。2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國際權(quán)威性的肝細胞癌診療規(guī)范性指南之一《ESMO臨床實踐診療指南：肝細胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。